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S-8502 Sorafenib, p-Toluenesulfonate Salt, >99%       Preise reduziert (September 2007)

[Sorafenib Tosylate] [Bay 43-9006] [Nexavar]

M.W. 637.03

C21H16ClF3N4O3•C7H8O3S

[475207-59-1]

M.I. 14:  8720

Lagerung:  Bei oder unter -20 ºC lagern.  Löslichkeit:  Sehr löslich in DMSO, bis zu ungefähr 200 mg/ml; sehr wenig löslich in Wasser und Ethanol.  Entsorgung:  A

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• Sorafenib (Bay 43-9006) ist eine neuartige Bi-Aryl-Harnstoffverbindung, die das Zellwachstum und die Angiogenese hemmt, indem sie den ERK-Signalweg angreift bzw. die Rezeptortyrosinkinasen VEGFR-2 und PDGFR-β und deren entsprechende Signalkaskaden.  Obwohl Sorafenib ursprünglich als Inhibitor der Raf-Kinase (IC50 = 6 nM) entwickelt wurde, hat sich seitdem herausgestellt, dass es gegen viele Rezeptortyrosinkinasen wirkt, die an Tumorgenese und Angiogenese beteiligt sind, einschließlich FGFR-1, wt BRAF und V599E mutantes BRAF, als auch Mitglieder der sogenannten "Split Kinase"-Familie:  VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-KIT und Flt3.  Sorafenib wirkt dagegen nicht auf erbB1, erbB2, ERK-1, MEK-1, EGFR, HER-2, IGFR-1, c-MET, c-yes, PKB, PKA, cdk1/cyclinB, PKC und pim-1.  In mechanistischen Zellversuchen reduzierte Sorafenib die basale Phosphorylierung des ERK-Signalwegs in Melanom-, Bust-, Colon- und pankreatischen Tumorzelllinien.  Wilhelm, S.M., et al.  "BAY 43-9006 Exhibits Broad Spectrum Oral Antitumor Activity and Targets the RAF/MEK/ERK Pathway and Receptor Tyrosine Kinases Involved in Tumor Progression and Angiogenesis."  Cancer Res. 64:  7099-7109 (2004).

  BAY 43-9006 hemmt den RAF/MEK/ERK-Signalweg und Rezeptortyrosinkinasen
  die an Tumorangiogenese beteiligt sind (nach Wilhelm, S.M. et al. 2004)

  Biochemischer Ansatz *	IC50 (nM) ± SD
  Raf-1 **	6 ± 3
  BRAF-Wildtyp	22 ± 6
  V599E BRAF-Mutante	38 ± 9
  VEGFR-2	90 ± 15
  mVEGFR-2 (flk-ss1)	15 ± 6
  mVEGR-3	20 ± 6
  mPDGFR-β	57 ± 20
  Flt-3	58 ± 20
  c-KIT	68 ± 21
  FGFR-1	580 ± 100
  ERK-1, MEK-1, EGFR, HER-2, IGFR-1, c-met, PKB, PKA, cdk1/cyclinB, PKC, PKC, pim-1	>10,000
  Zellulärer Mechanismus
  MDA MB 231 MEK Phosphorylierung (Human, Brust)	40 ± 20
  MDA MB 231 ERK 1/2 Phosphorylierung (Human, Brust)	90 ± 26
  BxPC-3 ERK 1/2 Phosphorylierung (Human, Pankreas)	1,200 ± 165
  LOX ERK 1/2 Phosphorylierung (Human, Melanom)	880 ± 90
  VEGFR-2 Phosphorylierung (Human, NIH 3T3-Zellen)	30 ± 21
  VEGF-ERK 1/2 Phosphorylierung (Human, HUVEC)	60 ± 26
  PDGFR-β Phosphorylierung (Human HAoSMC)	80 ± 40
  mVEGFR-3 Phosphorylierung (Maus, HEK-293-Zellen)	100 ± 80
  Flt-3 Phosphorylierung (Human ITD, HEK-293-Zellen)	20 ± 10
  Zelluläres Wachstum
  MDA MB 231 (10% FCS)	2,600 ± 810
  PDGF-BB HAoSMC	280 ± 140

  * Kinaseansätze wurden mit ATP-Konzentrationen bei oder unter dem Km (1-10 µM) ausgeführt

  ** Lck-aktiviertes, NH2-terminal verkürztes Raf-1

• Sorafenib ist wirksamer in einem zellulären System (IC50 = 20 nM) als in einem Enzymansatz (IC50 = 107 nM).  Guo, J., et al.  "Inhibition of phosphorylation of the colony-stimulating factor-1 receptor (c-Fms) tyrosine kinase in transfected cells by ABT-869 and other tyrosine kinase inhibitors."  Mol. Cancer Ther. 5:  1007-1013 (2006).

• Sorafenib hemmte stark die Aktivierung des MAPK-Pathways und die ERK-Phosphorylierung in menschlichen Krebszelllinien, unabhängig davon, ob sie K-ras-Mutationen, V599EB-Raf oder beides trugen.  Wilhelm, S., et al.  "The novel Raf inhibitor Bay 43-9006 blocks signaling and proliferation in BRAF mutant and wildtype melanoma and colorectal tumor cell lines."  Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 44:  106609 (2003).

• Sorafenib hemmte verschiedene andere Ziele, die nicht zu den Kinasen gehöen, einschließlich Adenosin A3-, Dopamin D1- und muskarine M3-Rezeptoren, jedoch bei sehr viel höheren (mikromolaren) Konzentrationen als die Kinasen.  Carter, C., et al.  "Investigators Brochure Bay 43-9006/ Raf Kinase Inhibitor."  Version No. 5. West Haven, CT, Bayer Pharmaceuticals Corporation, 2004.

• Sorafenibtosylat ist der Wirkstoff des Arzneimittels, das unter dem Handelsnamen Nexavar® verkauft wird.  Dieses Medikament ist derzeit für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkrebs zugelassen.

• Nur für den Laborgebrauch oder für Herstellungszwecke; nicht für die Anwendung am Menschen, an Tieren, in der Nahrung oder im Haushalt.

• Dieses Produkt wird zur Verwendung in Forschung und Entwicklung angeboten gemäß (i) 35 USC 271(e)+A13(1) in den U.S.A.; (ii) Abschnitt 69.1 des japanischen Patentgesetzes in Japan; (iii) Abschnitt 11, Nr. 2 des deutschen Patentgesetzes von 1981 in Deutschland; (iv) Abschnitt 60, Paragraf 5b des englischen Patentgesetzes von 1977 in Großbritannien und Nordirland; (v) Abschnitt 68B des Patentgesetzes von 1953 in Neuseeland; (vi) ähnlichen Gesetzgebungen und/oder Fallrechten, die in den oben erwähnten Ländern maßgeblich sind oder in Zukunft gelten; und (vii) vergleichbaren Gesetzen und Regeln, die in verschiedenen anderen Ländern gelten mögen.

• Nicht erhältlich in einigen Ländern; nicht erhältlich für einige Institutionen; nicht erhältlich für einige Anwendungen.