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DIE AKTUELLE ZEIT bei LC Labs, Woburn, MA, USA ist: |
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[RAPA] [Rapamune] [Sirolimus] [AY-22989] [NSC-226080]
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Packungsgröße |
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25 mg |
59 |
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32 |
7100 |
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100 mg |
199 |
165 |
109 |
23900 |
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200 mg |
339 |
281 |
186 |
40700 |
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500 mg |
592 |
491 |
326 |
71000 |
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1 g |
987 |
819 |
543 |
118400 |
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2 g |
1590 |
1320 |
875 |
190800 |
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| US-Dollar ($) | Euro (€) | Britisches Pfund (£) | Japanischer Yen (¥) |
M.W. 914.17
C51H79NO13
[53123-88-9]
RTECS: VE6250000M.I. 12: 8288
M.I. 14: 8114
Lagerung: Bei oder unter -20 ºC lagern. Löslichkeit: Löslich in DMSO oder Ethanol (bis zu zu ca. 50 mg/ml für beide Lösungsmittel). Entsorgung: A
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Immunsuppressivum, verwandt mit FK-506, aber ohne inhibitorische Wirkung auf Calcineurin, auch wenn es im Komplex mit dem FK-506-bindenden Protein vorliegt. Blockiert selektiv die Signalübertragung, die zur Aktivierung von p70 S6-Kinase führt (IC50 = 50 pM). Terada, N., et al. "Failure of rapamycin to block proliferation once resting cells have entered the cell cycle despite inactivation of p70 S6 kinase." J. Biol. Chem. 268: 12062-12068 (1993). Fingar, D.C., et al. "Dissociation of pp70 ribosomal protein S6 kinase from insulin-stimulated glucose transport in 3T3-L1 adipocytes." J. Biol. Chem. 268: 3005-3008 (1993). Price, D.J., et al. "Rapamycin-induced inhibition of the 70-kilodalton S6 protein kinase." Science 257: 973-977 (1992). Chung, J., et al. "Rapamycin-FKBP specifically blocks growth-dependent activation of and signaling by the 70 kd S6 protein kinases." Cell 69: 1227-1236 (1992).
Lymphokin-induzierte Zellteilung in der G1-Phase wird inhibiert durch Rapamycin und Apoptose in einer Maus-B-Zellline wird induziert. Rapamycin stoppt den Zellzyklus in Saccharomyces cerevisiae irreversibel in der G1-Phase. Morice, W.G. ,et al. "Rapamycin-induced inhibition of p34cdc2 kinase activation is associated with G1/S-phase growth arrest in T lymphocytes." J. Biol. Chem. 268: 3734-3738 (1993). Kay, J.E., et al. "Inhibition of T and B lymphocyte proliferation by rapamycin." Immunology 72: 544-549 (1991). Heitman, J., et al. "Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast." Science 253: 905-909 (1991).
Da Rapamycin einen anderen Wirkungsmechanismus besitzt als Cyclosporin und FK506, könnte es sich als bedeutend in der Therapie von Patienten mit Organtransplantationen erweisen. Es wurden weniger Nebenwirkungen beobachtet als bei den Standardbehandlungen gegen Organabstoßung. Die Vermehrung von aktivierten T-Zellen wird durch Rapamycin blockiert, nicht aber die Apoptose. Die Induktion von Apoptose in T-Zellen, die für die Organabstoßung verantwortlich sind, reduziert die Tendenz zur Abstoßung des Transplantats. Schwarz, C. and Oberbauer, R. "The future role of target of rapamycin inhibitors in renal transplantation." Curr Opin Urol. 12: 109-113 (2002). Wells, A.D. et al. "Requirement for T-cell apoptosis in the induction of peripheral transplantation tolerance." Nat. Med. 5: 1303-1307 (1999). Li, Y., et al. "Blocking both signal 1 and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T cells and induction of peripheral allograft tolerance." Nat. Med. 5: 1298-1302 (1999).
Anmerkungen zur Reinheit von Rapamycin: Die Analyse von Rapamycin mittels HPLC ist etwas kompliziert. In Lösung bildet Rapamycin mehrere chromatographisch trennbare Spezies, die vielleicht aus unterschiedlichen Konformeren, Tautomeren, Hydraten und/oder Isomeren bestehen, die aber alle im Gleichgewicht stehen mit der Hauptform, dem trans-Rapamycin. Wir haben dies nachgewiesen, indem wir die Peaks der Verunreinigungen in unserem Rapamycinprodukt getrennt gesammelt und einzeln wieder in die HPLC injiziert haben. Es stellte sich heraus, dass in jeder Probe nach der Re-Injektion der Verunreinigungs-Peak reduziert oder verschwunden war, und der Hauptpeak wieder trans-Rapamycin war, mit einer Reinheit von ~95% oder mehr; das bedeutet, dass sich wieder ein Gleichgewicht zurück zur Hauptform, dem trans-Isomer von Rapamycin eingestellte hatte.
Da wir nachgewiesen haben, dass alle signifikanten Verunreinigungen in unserem Produkt (im allgemeinen diejenigen über 0.1%), eínschließlich des cis-Isomers, im Gleichgewicht mit dem trans-Isomer in der untersuchten Lösung sind, ist die tatsächliche Reinheit unseres Produktes >99% Rapamycin, einschließlich all seiner Gleichgewichtsformen. Im Gegensatz dazu enthält das Material anderer Hersteller typischerweise Verunreinigungen, die nicht mit trans-Rapamycin äquilibrieren, und somit echt Unreinheiten darstellen.
Diese Ergebnisse deuten aber auch darauf hin, dass es wahrscheinlich nicht möglich ist, das trans-Isomer in reiner Form zu bekommen, da sich in Lösung immer wieder eine Mischung aus dem Gleichgewicht zwischen cis and trans einstellt.
Rapamycin-Formulierungen für den Gebrauch in vivo: Viele unserer Kunden haben uns um Informationen gebeten, wie Rapamycin im Tierversuch zu geben ist. Hier sind einige Literaturstellen und Links mit Informationen zu diesem Thema:
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/99/16/2164 beschreibt eine Trägersubstanz für die Injektion von Rapamycin, die aus einer Rapamycinsuspension in 0.2% Carboxymethylzellulose und 0.25% Polysorbat-80 besteht. Die Autoren sagen nicht, wie die Suspension hergestellt wurde; eine Möglichkeit ist, Rapamycin mit der Trägersubstanz gründlich zu schütteln oder zu verreiben. Eine andere, wahrscheinlich bessere und leichtere Möglichkeit besteht darin, das Rapamycin hoch konzentriert in DMSO, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid zu lösen und dann in den wässrigen Träger zu verdünnen -- dies sollte eine sehr feine Suspension ergeben, wenn die Suspension während der Zugabe der DMSO-Lösung gut geschüttelt wird. Injiziert wurde i.m. Gallo, R., et al. "Inhibition of Intimal Thickening After Balloon Angioplasty in Porcine Coronary Arteries by Targeting Regulators of the Cell Cycle." Circulation 99: 2164-2170 (1999).
http://www.pnas.org/cgi/reprint/96/15/8657.pdf beschreibt ein ähnliches Protokoll; diese Autoren lösten Rapamycin in Dimethylacetamid, und gaben es dann im Verhältnis von 1:24 zu einem Träger aus (Endkonzentrationen) 10% Polyethylenglycol (MW durchschn. = 400) und 17% Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Injiziert wurde i.p. in Mäuse, ein Gesamtvolumen von 100 µl. Rivera, V.M., et al. "Long-term regulated expression of growth hormone in mice after intramuscular gene transfer." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 8657-8662 (1999).
http://ajpendo.physiology.org/cgi/content/full/279/5/E1080 benutzten 0.75 mg/kg Rapamycin in 5% Dimethylsulfoxid für die Injektion in Schweine über einen Jugularvenenkatheter. Kimball, S.R., et al. "Feeding stimulates protein synthesis in muscle and liver of neonatal pigs through an mTOR-dependent process." Am. J. Physiol. Endocr. Metab. 279: E1080-E1087 (2000).
http://www.bloodjournal.org/cgi/content/full/100/3/1084 injizierten Rapamycin i.p. in 51% wt/vol Polyethylenglycol 300 (PEG300), 2.5% wt/vol Polysorbat 80, 10% vol/vol Ethanol. Hackstein, H., et al. "Rapamycin inhibits macropinocytosis and mannose receptor-mediated endocytosis by bone marrow-derived dendritic cells." Blood 100: 1084-1087 (2002).
http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/62/24/7291 injizierten Rapamycin i.p. in Mäuse, indem sie eine Stammlösung von Rapamycin in Ethanol zuerst in steriles 10% PEG400/8% Ethanol verdünnten, dann wurde diese Lösung weiter verdünnt mit dem gleichen Volumen steriles 10% Tween 80 bis zu einer Endkonzentration von 20 µg Rapamycin/100 µl. (Der Abschnitt Materials and Methods der Veröffentlichung enthält einen Großteil der Informationen, die "Ethanol Stammlösung" wird jedoch im Abschnitt Cell Culture and Antibodies erwähnt und die übrigen Details sind im Abschnitt Regrowth Delay Assay zu finden.) Eshleman, J.S., et al. "Inhibition of the Mammalian Target of Rapamycin Sensitizes U87 Xenografts to Fractionated Radiation Therapy" Cancer Res. 62: 7291-7297 (2002).
Nur für den Laborgebrauch oder für Herstellungszwecke; nicht für die Anwendung am Menschen, an Tieren, in der Nahrung oder im Haushalt.
Siehe auch unsere anderen Standard-Immunsuppressiva:
