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DIE AKTUELLE ZEIT bei LC Labs, Woburn, MA, USA ist: |
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[OSU03012]
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Packungsgröße |
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5 mg |
88 |
73 |
48 |
10600 |
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25 mg |
265 |
220 |
146 |
31800 |
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100 mg |
745 |
618 |
410 |
89400 |
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| US-Dollar ($) | Euro (€) | Britisches Pfund (£) | Japanischer Yen (¥) |
M.W. 496.91
C26H19F3N4O•HCl
[742112-33-0]
Lagerung: Bei oder unter -20 ºC lagern. Löslichkeit: Löslich in DMSO. Entsorgung: A
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Inhibitor der Phosphoinositid-abhängigen Kinase-1. OSU-03012 hemmte sowohl die Aktivität der rekombinanten 3-Phosphoinositid-abhängigen Kinase-1 als auch die Lebensfähigkeit von PC-3-Zellen mit ähnlichen IC50-Werten von ~5 µM. Einwirkung von OSU-03012 auf PC-3-Zellen führte zur Dephosphorylierung von Akt und Unterdrückung der p70 S6-Kinaseaktivität. Außerdem schützte die Überexpression von PDK-1 und Akt teilweise gegen OSU-03012-induzierte Apoptose. Untersuchungen an einer Reihe von 60 Zelllinien und Tests in PC-3-Zellen wiesen darauf hin, dass die mittlere Konzentration für vollständige Wachstumshemmung durch OSU-03012 bei ungefähr 3 µM lag. Zhu, J., et al. "From the Cyclooxygenase-2 Inhibitor Celecoxib to a Novel Class of 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinase-1 Inhibitors." Cancer Res. 64: 4309-4318 (2004).
OSU-03012 zeigte keine erhöhte Resistenz in den mutanten Zellen Ba/F3p210E255K und Ba/F3p210T315I, mit einer IC50 von 5 µM unabhängig von den Mutationen. Trotzdem war die Anfälligkeit dieser mutanten Zellen für Imatinib-induzierte Apoptose deutlich erhöht in der Gegenwart von OSU-03012. OSU-03012 scheint vielversprechend zu sein, um die Imatinibmesylat-Resistenz zu überwinden, besonders mit der Abl-Mutante T315I. Tseng P.H., et al. "Synergistic interactions between imatinib mesylate and the novel phosphoinositide-dependent kinase-1 inhibitor OSU-03012 in overcoming imatinib mesylate resistance." Blood 105: 4021-4027 (2005).
Die benötigte Dosis OSU-03012, um 50% Zelltod (LC50) nach 24 Stunden bei chronischen lymphocytischen Leukämiezellen zu induzieren, war 7.1 µM. Zusätzlich induziert OSU-03012 Apoptose durch Aktivierung des intrinsischen, mitochondrialen Verlaufs der Apoptose, aber löst auch Zelltod auf Wegen aus, die unabhängig von Caspase sind. Johnson A.J., et al. "A novel celecoxib derivative, OSU-03012, induces cytotoxicity in primary CLL cells and transformed B-cell lymphoma cell line via a caspase- and Bcl-2-independent mechanism." Blood 105: 2504-2509 (2005).
OSU-03012 blockierte phosphoryliertes Akt (P-Akt) und die Weiterleitung seines Signals über das 4E-Bindungsprotein und Glycogensynthasekinase bei Konzentrationen, die weit unter denen von Celecoxib lagen. Unterbrechung von P-Akt führte zu Apoptose und mehr als 90% Zelltod. Kucab J.E., et al. "Celecoxib analogues disrupt Akt signaling, which is commonly activated in primary breast tumours." Breast Cancer Res. 7: R796-R807 (2005).
OSU-03012 verursachte Zelltod in einer Dosis-abhängigen Weise, die nicht beeinflusst war durch Mutation von p53, Expression von ERBB1 vIII oder Verlust der Funktion von PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10). OSU-03012 induziert in Gliomzellen Zelltod, der abhängig ist von Lysosomendysfunktion, Stress des endoplasmatischen Reticulums und BID-abhängiger Freisetzung von AIF aus den Mitochondrien, und dessen Letalität verstärkt wird durch Hemmung der schützenden Signalwege oder durch Bestrahlung. Yacoub A., et al. "OSU-03012 promotes caspase-independent but PERK-, cathepsin B-, BID-, and AIF-dependent killing of transformed cells." Mol. Pharmacol. 70: 589-603 (2006).
Nur für den Laborgebrauch oder für Herstellungszwecke; nicht für die Anwendung am Menschen, an Tieren, in der Nahrung oder im Haushalt.
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