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I-2000 6'-Iodoresiniferatoxin, >99%

[6'-IRTX]

M.W. 754.60

C37H39IO9

Aufbewahrung:  Bei oder unter -20 ºC aufbewahren.  Löslichkeit:  Löslich in DMSO oder Ethanol.  Entsorgung:  A    LICHTEMPFINDLICH!

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• Neuartiger, partieller Agonist mit hoher Affinität für den menschlichen Vanilloidrezeptor VR1; Ki = 0.71 nM.  In einem Ansatz, der den Anstieg des intrazellulären Kalziums untersuchte, konnte 6'-IRTX in HEK-Zellen, die hVR1 stabil exprimierten, nur eine 50%-Antwort im Vergleich zu Capsaicin hervorrufen.  Die EC50 für 6'-IRTX in diesen Zellen war 130 nM.  Im Gegensatz zu den Ergebnissen mit Zellen, die den menschlichen VR1 exprimierten, war 6'-IRTX ein voller, oder fast voller Agonist (92 + 6% der Capsaicin-Antwort) in HEK-Zellen, die das Ratten-Orthologon VR1 exprimierten.  McDonnell, M.E. et al.  "Synthesis and in vitro evaluation of a novel iodinated resiniferatoxin derivative that is an agonist at the human vanilloid VR1 receptor." Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:  1189-1192 (2002).  [Anm.:  Unter Berücksichtigung der Daten in diesem Artikel über die Wirkung auf hVR1 sollte es im Titel eher "partieller Agonist" heißen — Hrsg.]

• Demnach zeigt 6'-IRTX eine mittlere Wirksamkeit zwischen dem vollen hVR1-Agonisten Resiniferatoxin (Kat.-Nr. R-6712) und dem reinen hVR1-Antagonisten 5'-IRTX (Kat.-Nr. I-6400).

• ACHTUNG:  Der Artikel von McDonnell et al. enthält ein Anzahl von Fehlern, einige sind trivial, andere sind schwer wiegender:

  1. Die in Abb. 2 gezeigte Struktur für 5'-IRTX ist nicht richtig; das Jodatom sollte neben der freien Hydroxylgruppe am Homovanillinsäurerest sitzen.  Derselbe Fehler taucht auch in der Originalarbeit auf, die 5'-IRTX beschreibt [Wahl, P. et al., Mol. Pharm. 59: 9-15 (2001)].

  2. Die Reihenfolge bei der Nennung der Substituenten der substituierten Phenylessigsäure im zweiten Absatz der Zusammenfassung sollte lauten ". . . 4-hydroxy-2-iodo-5-methoxy..." (Substituenten des aromatischen Rings werden in alphabetischer Reihenfolge genannt).   Ebenso sollte die Reihenfolge der Substituenten für einen der Reaktionspartner in Referenz 8 lauten ". . . 4-acetoxy-2-iodo-5-methoxyphenylacetic acid . . ."

  3. In Referenz 9, die einen synthetischen chemischen Prozess beschreibt, ist die Nummerierung der Substituentenpositionen und die Reihenfolge der Nennung der Substituenten für das Ausgangsmaterial, das im ersten Satz erwähnt wird, falsch; die richtige Benennung lautet ". . . 4-acetoxy-2-iodo-5-methoxy . . ."

  4. Die Nummerierung der Substituentenpositionen des Homovanillinsäureesters für die Substanz 4 im Schema 1 stimmt nicht mit der Nummerierung in Abb. 1 überein, letztere benutzt das Nummerierungssystem, das normalerweise auf Resiniferatoxin-Derivate angewendet wird.  (Siehe "Nomenklatur" weiter unten.)

  5. Im vorletzten Abschnitt auf Seite 1190, rechte Spalte, sollte die Aufzählung und Reihenfolge der Substituentenpositionen für die Substanz von Wahl et al. , auf die im ersten Satz Bezug genommen wird, lauten ". . . 4-hydroxy-5-iodo-3-methoxy . . .".

• Nomenklatur  In der Vanilloidforschung herrscht die Übereinkunft, dass Derivate von Resiniferatoxin (RTX) als substituierte RTXe benannt und nummeriert werden (dies wird weiter unten erklärt).  Gemäß dieser Übereinkunft bleiben die Positionszahlen der Diterpenreste und der Homovanillinreste unverändert, wenn neue Substituenten eingeführt werden.  Der Diterpenrest wird als parentale Struktur betrachtet, und seine Kohlenstoffatome werden von 1 - 20 nummeriert.  Die Kohlenstoffatome des Homovanillin-Benzolrings werden mit Strichen nummeriert, 1'-6'.
  
  Demnach ergibt die Einführung eines Jodatoms neben die freie OH-Gruppe von RTX ein "5'-RTX", und die Einführung eines Jodatoms an die weniger dicht bevölkerte Position neben der Kohlenstoffatom-tragenden Seitenkette, d. h. nicht neben der Methoxygruppe, ergibt ein "6'-IRTX".  Es ist zu beachten, dass die Einführung eines Jodatoms an derselben Position in freier Homovanillinsäure, d.h. als eigenständige Einheit, nicht verbunden mit einem Diterpen, zu einer anderen Nummerierung der Benzolringpositionen führen würde.  Aber weil die Nummerierung der RTX-Positionen nicht verändert wird, wenn Substituenten eingeführt werden, ist 6'-IRTX der richtige Name für diese Substanz.
  
  Eine alternative Art, RTX-Derivate zu benennen, die an mehreren Stellen in der Veröffentlichung von McDonnell et al. verwendet wird, ist technisch annehmbar, stimmt aber nicht mit denGepflogenheiten in der Vanilloidforschung überein und könnte zu Verwirrung unter Nicht-Chemikern führen.  Diese alternative Namensgebung behandelt die in Frage kommenden Substanzen als 20-Ester des parentalen Diterpens Resiniferonol 9,13,14- Orthophenylazetat.  Demnach benutzen McDonnell et al. ". . . 9,13,14-orthophenylacetylresinferonyl-20-( 4-hydroxy-2-iodo-5-methoxyphenylacetate . . ." oben auf Seite 1190 als Namen für 6'-IRTX.  Bei dieser Namensgebung werden die Positionen der Homovanillinsäure so nummeriert, als ob die Homovanillinsäure eine eigenständige Substanz wäre, bei der die Jodgruppe richtigerweise an der Position 2 säße, statt Teil eines RTX-Moleküls zu sein mit unveränderbarer Nummerierung.
  
  Streng genommen ist nach den Regeln der IUPAC keine dieser Vorgehensweisen zur Bennennung und Nummerierung auch nur halbwegs korrekt.  Dennoch wurde das Nummerierungsschema, das das Diterpen als parentale Struktur mit unveränderlichen Positionszahlen begreift, jetzt seit Jahrzehnten in der RTX- und der Phorbolesterforschung benutzt mit Tausenden von Artikeln in der Fachliteratur.  Demnach scheint dieses System am besten geeignet, um Verwirrung bei der Beschreibung neuer RTX-Derivate und verwandter Substanzen zu vermeiden.

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• Pharmazeutische Formulierungen, die diesen Stoff enthalten, sowie entzündungshemmende, antivirale und antipsoriatische Anwendungen sind durch die U.S.-Patente 5,643,948 und 5,955,501 geschützt.

• Nur für den Laborgebrauch oder für Herstellungszwecke; nicht für die Anwendung am Menschen, an Tieren, in der Nahrung oder im Haushalt.