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G-4408 Gefitinib, >99%

[ZD-1839] [Iressa]

M.W. 446.90

C22H24ClFN4O3

[184475-35-2]

M.I. 14:  4379

Lagerung:  Bei oder unter -20 ºC lagern.  Löslichkeit:  Löslich in DMSO, bis zu ungefähr 100 mg/ml; sehr wenig löslich in Wasser oder Ethanol.  Entsorgung:  A

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• EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor, der an die ATP-Bindungsstelle des Enzyms bindet.  Die Aktivitäten der EGFR-Tyrosinkinase bei Auslösung der Ras-Signaltransduktionskaskade und des malignen Wachstums werden so gehemmt.  Es wurde gezeigt, dass eine Mutation in der EGFR-Tyrosinkinasedomäne dafür verantwortlich ist, dass anti-apoptotische Stoffwechselwege in Gefitinib-sensiblen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen aktiviert werden.  Diese Mutationen führen tendenziell zu einer höheren Sensitivität gegenüber Tyrosinkinaseinhibitoren einschließlich Gefitinib und Erlotinib.  Bei der Adenokarzinom-Untergruppe der nicht-kleinzelligen Lungenkrebshistologien liegen oft diese Mutationen vor, die üblicherweise bei Asiaten, Frauen und Nichtrauchern vorkommen.  Pao, W., et al.  "EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib."  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:  13306-13311 (2004).  Sordella, R., et al. "Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways."  Science 305:  1163-1167 (2004).

• Die IC50-Werte für Gefitinib für die Hemmung des Wachstums von HT-29- und LoVo-Zellen lagen bei 23.6 - >100 µM bzw. 7.3 - 48.5 µM, bei Einwirkungszeiten von 18 Stunden bis 3 Tage.  Für Gefitinib wurde eine zeitabhängige Verringerung der IC50 beobachtet, wobei die IC50 nach 3 Tagen 4-8fach geringer war als nach 18 Stunden Einwirkung.  Azzariti, A., et al.  "Prolonged exposure of colon cancer cells to the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib (Iressa™) and to the antiangiogenic agent ZD6474:  Cytotoxic and biomolecular effects."  World J. Gastroenterol. 12:  5140-5147 (2006).

• Gefitinib wurde als ein starker Inhibitor der EGFR-Kinase beschrieben (Ki = 0.40 nM), aber sehr viel schwächer für die ErbB-2-Kinase (Ki = 870 nM) oder die ErbB-4-Kinase (Ki = 1.1 µM).  Wood, E.R., et al. "A Unique Structure for Epidermal Growth Factor Receptor Bound to GW572016 (Lapatinib), Relationships among Protein Conformation, Inhibitor Off-Rate, and Receptor Activity in Tumor Cells."  Cancer Res. 64:  6652-6659 (2004).

• Die IC50 von Gefitinib für Zellen, die in Abwesenheit (IC50 = 8.8 µM) von EGF gewachsen sind ist >100-fach schwächer als in der Gegenwart (IC50 = 0.054 µM) von EGF.  Gefitinib hemmte selektiv das EGF-stimulierte Wachstum von HUVEC-Zellen (IC50 = 0.03 - 0.1 µM) verglichen mit FGF- oder VEGF-stimuliertem Wachstum (IC50 = 1 - 3 µM für beide).  Mit enzymkinetischen Untersuchungen wurden die Merkmale der Hemmung der EGFR-Tyrosinekinase durch Gefitinib ermittelt.  Gefitinib ist ein kompetitiver Inhibitor in Bezug auf ATP (Ki = 2.1 nM), wenn die Peptidsubstratkonzentration bei 2 mM konstant gehalten wurde (6-fach höher als Km), und die ATP-Konzentration variiert wurde.  Gefitinib zeigte eine nicht kompetitive Kinetik (Ki = 15.0 nM), wenn die ATP-Konzentration 50 µM war (6-fach höher als Km), und die Peptidkonzentration variiert wurde.  Wakeling, A.E., et al.  "ZD1839 (Iressa), An Orally Active Inhibitor of Epidermal Growth Factor Signaling with Potential for Cancer Therapy."  Cancer Res. 62:  5749-5754 (2002).

• Gefitinib ist der Wirkstoff des Arzneimittels, das unter dem Handelsnamen Iressa verkauft wird, welches zugelassen ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastatischem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die zuvor Chemotherapie erhalten haben.  Obwohl es nach unserem jetzigen Wissen noch unklar ist, ob Gefitinib bei anderen Krebsarten wirkt, besteht doch die Möglichkeit, dass es bei Patienten mit anderen Krebsarten, bei denen eine Überexpression des EGFR beteiligt ist, angewendet werden könnte.

• Nur für den Laborgebrauch oder für Herstellungszwecke; nicht für die Anwendung am Menschen, an Tieren, in der Nahrung oder im Haushalt.

• Dieses Produkt wird zur Verwendung in Forschung und Entwicklung angeboten gemäß (i) 35 USC 271(e)+A13(1) in den U.S.A.; (ii) Abschnitt 69.1 des japanischen Patentgesetzes in Japan; (iii) Abschnitt 11, Nr. 2 des deutschen Patentgesetzes von 1981 in Deutschland; (iv) Abschnitt 60, Paragraf 5b des englischen Patentgesetzes von 1977 in Großbritannien und Nordirland; (v) Abschnitt 68B des Patentgesetzes von 1953 in Neuseeland; (vi) ähnlichen Gesetzgebungen und/oder Fallrechten, die in den oben erwähnten Ländern maßgeblich sind oder in Zukunft gelten; und (vii) vergleichbaren Gesetzen und Regeln, die in verschiedenen anderen Ländern gelten mögen.

• Nicht erhältlich in einigen Ländern; nicht erhältlich für einige Institutionen; nicht erhältlich für einige Anwendungen.