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D-2744 Doramapimod, >98%

[BIRB 796]

M.W. 527.66

C31H37N5O3

[285983-48-4]

Lagerung:  Bei oder unter -20 ºC lagern.  Löslichkeit:  Löslich in DMSO.  Entsorgung:  A

Sicherheitsdatenblatt für dieses Produkt ansehen

• Doramapimod ist ein Proteinkinaseinhibitor mit einer >330-fachen Selektivität für p38 MAPK, verglichen mit 12 anderen Proteinkinasen.  Im Gegensatz zu anderen p38 MAPK-Inhibitoren (z.B. SB203580), verhindert Doramapimod sowohl die kinetische Aktivität als auch die Phosphorylierung von p38 MAPK, indem es sowohl in der ATP-Tasche bindet als auch an einer neuen allosterischen Bindungsstelle auf p38 MAPK.  Branger, J., et al.  "Anti-Inflammatory Effects of a p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor During Human Endotoxemia."  J. Immunol. 168:  4070-4077 (2002).

• Hemmt ABL(T315I).  Doramapimod hemmte das Wachstum von Zellen, die BCR-ABL(T315I) exprimierten, mit einer IC50 von 2-3 µM; dies ist stärker als für Zellen, die BCR-ABL ohne Resistenzmutation exprimierten (IC50 > 10 µM).  Doramapimod verhinderte BCR-ABL(T315I)-Autophosphorylierung in Ba/F3-Zellen (IC50 = 1-2 µM).  Zum Vergleich, Imatinib zeigte keine Hemmung von BCR-ABL(T315I) in diesem Assay, selbst nicht mit 10 µM.  Carter, T.A., et al.  "Inhibition of drug-resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases."  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:  11011-11016 (2005).

• Der p38-Inhibitor Doramapimod bindet fest (Kd = 40 nM) an ABL(T315I) und hemmt die BMS-354825- und Imatinib-resistente ABL(T315I)-Kinase.  Fabian, M.A., et al.  "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors."  Nat. Biotechnol. 23:  329-336 (2005).

• Doramapimod zeigt hohe pikomolare Affinität (Kd = 100 pM) für die p38 MAP-Kinase und niedrige nanomolare inhibitorische Wirkung (IC50 = 18 nM) auf TNFα in THP-1-Zellkultur.  Die Bindung eines fluoreszenten Analogons von Doramapimod an die p38 MAP-Kinase ist langsam, die Dissoziation ist noch langsamer.  Die hohe Gesamtbindungsaffinität von Doramapimod beruht auf einer Verringerung der Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante.  Der apparente IC50-Wert nimmt ab, wenn die Länge der Vorinkubationszeit zunimmt.  Die Zeitabhängigkeit der apparenten hemmenden Wirkung und die fluoreszierenden Bindungsuntersuchungen bestätigen das langsame Bindungsverhalten von Doramapimod, das anscheinend für die Konformationsänderung an der Bindungsstelle nötig ist.  Pargellis, C., et al.  "Inhibition of p38 MAP kinase by utilizing a novel allosteric binding site."  Nat. Struct. Biol. 9:  268-272 (2002).

• Eine Dosis von 600 mg hemmte in Versuchspersonen nachhaltig die LPS-induzierte Koagulation, ermittelt durch die Plasmakonzentrationen des Prothrombinfragments F1 + 2.  Doramapimod verringerte auch dosisabhängig die Aktivierung und anschließende Hemmung des fibrinolytischen Systems (Plasminogenaktivatorinhibitor Typ 1, Gewebetyp-Plasminogenaktivator und Plasmin-α2-Antiplasmin-Komplexe) und Aktivierung von endothelialen Zellen (von-Willebrand-Faktor und plasmalösliches E-Selektin).  Branger, J., et al.  "Inhibition of coagulation, fibrinolysis, and endothelial cell activation by a p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor during human endotoxemia."  Blood 101:  4446-4448 (2003).

• Doramapimod hemmt die Proteinkinasen p38α und p38β und befindet sich in klinischen Studien zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen.

• Nur für den Laborgebrauch oder für Herstellungszwecke; nicht für die Anwendung am Menschen, an Tieren, in der Nahrung oder im Haushalt.

• Dieses Produkt wird zur Verwendung in Forschung und Entwicklung angeboten gemäß (i) 35 USC 271(e)+A13(1) in den U.S.A.; (ii) Abschnitt 69.1 des japanischen Patentgesetzes in Japan; (iii) Abschnitt 11, Nr. 2 des deutschen Patentgesetzes von 1981 in Deutschland; (iv) Abschnitt 60, Paragraf 5b des englischen Patentgesetzes von 1977 in Großbritannien und Nordirland; (v) Abschnitt 68B des Patentgesetzes von 1953 in Neuseeland; (vi) ähnlichen Gesetzgebungen und/oder Fallrechten, die in den oben erwähnten Ländern maßgeblich sind oder in Zukunft gelten; und (vii) vergleichbaren Gesetzen und Regeln, die in verschiedenen anderen Ländern gelten mögen.

• Nicht erhältlich in einigen Ländern; nicht erhältlich für einige Institutionen; nicht erhältlich für einige Anwendungen.